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Naissance d'une souris ayant pour parents deux femelles

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Un nouveau dogme de la biologie vient d'être mis à mal par une expérience réalisée au Japon. Une équipe de chercheurs vient de publier ses résultats concernant la naissance d'une souris ayant pour parents deux femelles. C'est la première fois qu'un mammifère est obtenu sans l'intervention d'ADN provenant d'un mâle. Il est probable que cette révolution aura des répercussions sur nos connaissances en embryologie, reproduction assistée, voire même le clonage.

Embryon de souris. Crédit : Université de l'Utah (USA).

Jusqu'à présent la naissance d'un mammifère à partir de deux femelles était jugée impossible. Mais la naissance de la souris nommée "Kaguya", sans l'emploi de spermatozoïdes ou de cellules mâles remet en cause ce dogme établi.

Kaguya a donc été obtenue grâce à la fusion du matériel génétique de deux souris femelles. Pourtant de nombreuses études d'embryologies indiquaient qu'un tel embryon ne pouvait pas se développer. Ce mode de reproduction (appelé parthénogenèse) est cependant retrouvé dans la nature dans quelques espèces, comme les arthropodes ou les lézards. Il est indépendant de la fécondation, l'œuf est alors la seule source de matériel génétique du futur embryon. Chez les mammifères, la parthénogenèse peut être initiée par un choc électrique ou chimique. Ce choc provoque le maintient du globule polaire (normalement éjecté lors de la fécondation par le spermatozoïde), celui-ci est alors utilisé comme source de matériel génétique pour reformer le noyau diploïde. Cependant dans toutes les expériences réalisées, l'embryon ne s'est pas développé plus de quelques jours.

La raison de l'absence de ce développement est partiellement connue. Il s'agit d'un phénomène appelé "empreinte génomique parentale". Au cours de la maturation de l'ovocyte et du spermatozoïde certains gènes sont inactivés par l'ajout d'un groupement méthyle (méthylation). Le profil d'inactivation est différent et complémentaire entre la cellule mâle et la cellule femelle. Ainsi lorsque les deux noyaux fusionnent au sein de l'œuf, tous les gènes clefs actifs sont présents et permettent ainsi le développement de l'embryon.

L'équipe de l'université d'agriculture de Tokyo, a contourné le problème de l'empreinte génomique parentale, en modifiant un des deux œufs pour le faire ressembler à une cellule mâle. Tout d'abord, un des ovocytes utilisés etait immature, à ce stade il est probable que l'empreinte parentale ne soit pas encore en place, ce qui évite "l'étiquetage maternelle" du génome. Ensuite, cette ovocyte provient d'une souris manipulée génétiquement. Deux gènes ont en effet été modifiés dans cette souris pour pouvoir mener à bien cette expérience. Le gène H19 qui est un gène habituellement soumis à l'empreinte parentale et une région du gène Igf2 qui a pour rôle d'éteindre ce gène. Ces deux gènes interviennent dans le développement de l'embryon, habituellement le gène Igf2 n'est actif que dans les gamètes mâles. Ainsi un œuf transgénique modifié de cette manière, possède une empreinte génétique très similaire à celle d'une cellule mâle.
Ensuite le noyau de cet œuf a été transféré dans un œuf femelle mature. Parmi les 457 essais effectués, 10 ont donné un embryon, dont un seul s'est développé normalement. Maintenant, Kaguya a 14 mois, elle semble tout à fait saine et a même donnée naissance à des souriceaux.

Evidemment, la question se pose de savoir si une telle technique pourrait être utilisée chez l'Homme. Il est clair qu'en l'état actuel des choses la réponse est non, puisque pour y arriver les chercheurs ont dû faire appel à la transgenèse et manipuler ainsi le génome des souris pour les rendre compatibles, chose difficilement envisageable chez l'Homme. Bien sûr, cela poserait aussi de nombreux problèmes éthiques. Il n'est pas non plus envisagé que cette technique puisse être utilisée pour l'assistance à la procréation, elle est difficile, peu efficace (1 naissance sur 460 essais!) et surtout, le risque de séquelles est très important. Cependant, cette expérience va nous permettre de mieux comprendre certaines étapes du développement, ainsi que les gènes qui y sont impliqués. Une des conclusions majeures de ce travail, est que l'empreinte génomique parentale est la clef permettant d'empêcher la parthénogenèse chez les mammifères. Le gène Igf2 semble être un des gènes qui contrôlent ce processus. Cependant les chercheurs indiquent qu'il est probable que de nombreux autres gènes interviennent dans le processus, et que pour obtenir une technique efficace, il sera sans doute nécessaire de les muter.
Ce travail devrait aussi permettre de mieux comprendre les échecs liés au clonage, puisqu'il est probable qu'un certain nombre soient liés à des problèmes au niveau de l'empreinte génomique parentale.