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Natural Killer : l'immunité fortement stimulée par inhibition d'un gène

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L'inhibition d'un gène pourrait stimuler la réponse immunitaire en rendant les cellules Natural Killer (NK), des tueuses de bactéries, hypersensibles à tout élément étranger. Un paradoxe puisque ce gène, appelé Ncr1, était considéré comme un activateur de l'immunité. Cette découverte pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies.

En inhibant le gène Ncr1 chez des souris, les cellules NK du système immunitaire deviennent hypersensibles aux éléments étrangers. Les virus, comme ce rotavirus, peuvent être combattus avec une plus grande efficacité. © Graham Colm, Wikipédia, cc by 3.0

Une étude menée par Éric Vivier et Sophie Ugolini du centre d'Immunologie de Marseille-Luminy (Université Aix-Marseille) vient de mettre en évidence chez la souris un gène qui, muté, stimule les défenses immunitaires pour mieux lutter contre les tumeurs et les infections virales. 

Alors que ce gène était connu pour activer une des premières lignes de défense de l'organisme (les cellules Natural Killer ou NK), son inactivation rend paradoxalement ces cellules NK hypersensibles aux signaux d'alerte envoyés par les cellules malades. 

Ces nouvelles données, essentielles pour comprendre le fonctionnement de ces cellules clés de l'immunité, pourraient ouvrir une nouvelle voie thérapeutique contre les infections. Elles suggèrent aussi que la fonction des cellules NK doit être finement régulée pour garantir une réaction immunitaire optimale. Le détail de ces travaux est publié dans la revue Science datée du 20 janvier 2012.

Les cellules NK sur la première ligne de front

Pour mieux comprendre, reprenons depuis le début. Notre organisme subit les attaques d'une multitude de particules infectieuses (microbes, virus...) qui gravitent dans notre environnement quotidien. Pour lutter contre ces attaques, différentes cellules immunitaires sont activées : en premier lieu les cellules de l'immunité innée, qui progressivement, laissent la place aux lymphocytes mémoires B et T de l'immunité dite adaptative.

Dans cette expérience, les chercheurs ont inoculé le cytomégalovirus, un virus mortel, à des souris mutantes et non mutantes. Tous les rongeurs non mutés sont morts en 8 jours, tandis que les mutants ont tous survécu sans exception. © jepoirrier, Flickr, cc by sa 2.0

Ncr1, l’activateur qui fonctionne mieux quand il est désactivé

Les cellules NK font partie de cette première ligne de défense de l'organisme. Elles sont capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées par des microbes tout en sécrétant des messagers chimiques, appelées cytokines, qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T.

Suite à un vaste programme de génétique  lancé il y a quelques années, les chercheurs sont parvenus à mettre en évidence un gène dont l'inactivation induit une augmentation de la fonction des cellules NK. 

Ce gène, appelé Ncr1, contribue à la fabrication du récepteur NKp46 présent à la surface des cellules NK. De façon surprenante, il est connu depuis plusieurs années comme activant les NK.

« Les cellules NK franchissent différentes étapes de développement avant de faire face à des micro-organismes ou des cellules tumorales, explique Sophie Ugolini, coresponsable de cette publication. Sans ce récepteur, les cellules NK sont plus réactives et donc plus efficaces lorsqu'elles rencontrent des agresseurs de l'organisme. »

Une inhibition pour la stimulation du système immunitaire

Pour tester le potentiel thérapeutique de leur découverte, les chercheurs ont bloqué le récepteur NKp46 à l'aide d'un médicament (en l'occurrence un anticorps monoclonal). Comme dans leurs expériences de génétique, ce traitement qui empêche la liaison de leur ligand naturel sur NKp46 rend les cellules NK beaucoup plus efficaces.

« Désormais notre objectif est d'explorer plus avant les mécanismes biologiques sous-jacents et de travailler en collaboration avec l'industrie biopharmaceutique et l'hôpital pour évaluer le potentiel médical de ce nouveau type de traitement, notamment pour les patients dont le système immunitaire est déjà très affaibli comme les malades atteints d'un déficit immunitaire et les patients ayant subi une greffe de moelle ou une chimiothérapie anticancéreuse », conclut Éric Vivier.