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L'évolution au laboratoire pour créer de nouveaux médicaments

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Le mécanisme d'évolution en accéléré a été recréé au laboratoire, grâce à des virus et des bactéries, et pourrait permettre d'obtenir plus rapidement de nouvelles molécules aux propriétés thérapeutiques intéressantes.

Les phages, qui infectent les bactéries, peuvent prendre différentes formes (ici le phage T1, qui possède une tête associée à un filament). © Graham Colm, Wikimedia, domaine public

Les virus ont beau être classés à la limite du vivant, ils n'en restent pas moins de très bons outils pour la recherche scientifique ou des applications médicales. Ce sont souvent eux qui sont chargés d'aller insérer des gènes médicaments lors des traitements par thérapie génique, ou encore qui permettent de redonner une pluripotence aux cellules différenciées afin de leur donner le titre convoité de « cellule souche ».

Cette fois-ci, ils ont été utilisés par des chercheurs de l'Université de Harvard pour tenter d'obtenir de nouvelles molécules thérapeutiques plus rapidement. Leur travail, dont les résultats ont été publiés dans la prestigieuse revue Nature, est basé sur l'accélération du mécanisme de l'évolution, surnommé Pace (phage-assisted continuous evolution, ou évolution continue assistée par phage).

Le virus le plus rapide au monde

Comme son nom l'indique, la technique emploie des « phages » encore appelés « bactériophages », (des virus qui infectent spécifiquement les bactéries). Il en existe de diverses formes et possédant des caractéristiques variées, mais ils ont tous en commun de se multiplier rapidement, voire très rapidement pour certains d'entre eux. Le virus employé ici est le champion du monde, car 10 minutes suffisent à assurer son cycle de multiplication, qui comprend l'entrée dans la bactérie, la synthèse des protéines virales et la production de virions. Dans ces conditions, 60 étapes d'évolution peuvent se produire en 24 heures !

Si la rapidité du système est déjà un avantage majeur, son autorégulation (il ne nécessite pas l'intervention d'une main humaine) est également loin d'être négligeable. Des bactéries Escherichia coli, les stars des laboratoires de recherche, sensibles aux virus utilisés dans l'expérience, sont cultivées dans un milieu liquide où elles retrouvent tous les éléments nécessaires à leur croissance. Un système de conduit permet de les diriger continuellement et automatiquement dans un deuxième milieu liquide, surnommé lagon, où baignent les virus. Ceux-ci peuvent alors infecter les bactéries.

Les bactéries (ovale jaune) sont infectées (infect) par des phages (bâtonnet gris) qui injectent leur génome (rouge et vert). Les protéines virales sont traduites (translate), et seules celles qui ont des propriétés intéressantes vont être sélectionnées (select) et donner naissance à des phages infectieux (mutate, propagate). Les autres phages sont éliminés (continuous outflow). © Nature

Huit jours de recherche seulement

L'astuce est d'avoir lié l'activité désirée à la production d'une protéine nécessaire à la synthèse de phages infectieux. Autrement dit, seuls les phages ayant obtenu une mutation intéressante pourront à leur tour infecter de nouvelles bactéries. Les bactéries infectées par des phages non intéressants et les phages obtenus non infectieux sont alors éliminés par un flux constant vers un troisième milieu « poubelle ».

Grâce à ce procédé complexe, Pace a pu générer des enzymes possédant de nouvelles propriétés, lors de trois expériences séparées. Deux-cents cycles d'évolution ont été accomplis en huit jours seulement, alors qu'il aurait fallu des années de recherche pour y parvenir avec des méthodes conventionnelles utilisant seulement des bactéries.

Vers de nouvelles molécules thérapeutiques

Ainsi, les enzymes ARN polymérases T7 qui commencent à transcrire l'ADN en ARN habituellement au niveau des promoteurs T7 ont évolué pour reconnaître d'autres séquences sur l'ADN (un promoteur T3). De plus, ils ont réussi à modifier l'ARN polymérase pour faire initier la transcription au niveau des nucléotides adénine ou cytosine au lieu de l'habituelle guanine.

Cette technologie pourra être utilisée pour l'obtention rapide de nouvelles molécules thérapeutiques. En effet, « la plupart des médicaments modernes sont basés sur de petites molécules organiques, mais les macromolécules biologiques peuvent être plus adaptées comme produits pharmaceutiques dans certains cas, explique David Liu, l'un des auteurs de l'article. Notre travail offre une nouvelle solution à l'un des défis clés dans l'utilisation des macromolécules comme outil de recherche ou comme produit thérapeutique humain : comment générer rapidement des protéines ou des acides nucléiques aux propriétés voulues. »