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Diabète : la gardienne de l’horloge biologique pointée du doigt

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Des mutations sur le gène du récepteur de la mélatonine, l'hormone garante de l'horloge biologique, multiplient par sept le risque de développer un diabète de type 2. Cette découverte de chercheurs du CNRS et de l'Inserm pourrait déboucher sur de nouvelles thérapies.

Au-dessus de 1,2 gramme de sucre par litre de sang, un individu est en hyperglycémie. C'est ce qui arrive aux personnes atteintes du diabète de type 2, obligées de prendre un traitement à base d'insuline pour atteindre des taux non pathologiques. Cette affection a de multiples origines, notamment génétique, y compris des mutations au niveau du gène codant pour le récepteur à la mélatonine, l'hormone régulatrice de l'horloge biologique. © Inserm
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Depuis quelques années, on sait que les troubles du sommeil augmentent le risque de devenir diabétique. Une équipe franco-britannique coordonnée par Philippe Froguel, de l'université de Lille 2, en collaboration avec l'équipe de Ralf Jockers, de l'Institut Cochin, vient d'établir la responsabilité d'un gène clé de la synchronisation du rythme biologique dans le diabète de type 2. Leurs résultats ont été publiés le 29 janvier dans Nature Genetics.

Pour mieux comprendre, revenons sur les prérequis. Le diabète le plus fréquent est celui de type 2. Caractérisé par un excès de glucose dans le sang et une résistance croissante à l'insuline, il touche 300 millions de personnes dans le monde, dont 3 millions en France. Ce chiffre devrait doubler dans les prochaines années du fait de l'épidémie d'obésité et de la disparition des modes de vie ancestraux. 

Liée à une alimentation riche en graisses et glucides, ainsi qu'au manque d’activité physique, la survenue du diabète peut aussi être favorisée par certains facteurs génétiques. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que des troubles de la durée et de la qualité du sommeil sont aussi des facteurs de risque importants. Par exemple, les travailleurs suivant le rythme des trois-huit ont plus de risques de développer la maladie. Pourtant, jusqu'à présent, aucun mécanisme reliant le rythme biologique et le diabète n'avait été décrit.

Le diabète, une défaillance du rythme biologique

Les chercheurs se sont intéressés au récepteur d'une hormone appelée mélatonine, produite par la glande épiphyse, située dans le cerveau, lorsque l'intensité lumineuse décroît. Connue sous le nom d'hormone de la nuit, la mélatonine est en quelque sorte le gardien de l'horloge biologique : c'est elle qui la synchronise avec la tombée de la nuit.

La protéine MT2 appartient à la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G. Ces récepteurs transmembranaires sont activés par un ligand (dans le cas de MT2, la mélatonine), ce qui induit un changement dans sa conformation, favorisant une réaction en chaîne de composés impliquant les protéines G, chargées de véhiculer des informations à l'intérieur de la cellule. © Damien Maurel, Wikipédia, cc by sa 3.0

Les chercheurs ont séquencé le gène MT2 qui code pour son récepteur chez 7.600 personnes, diabétiques et à glycémie normale. Ils ont trouvé 40 mutations rares qui modifient la structure protéique du récepteur de la mélatonine. Parmi elles, 14 rendaient ce récepteur non fonctionnel. Chez les porteurs de ces mutations, démontrent les chercheurs, le risque de développer le diabète est près de sept fois plus élevé.

MT2 comme future cible pour de nouvelles thérapies

On sait que la production d'insuline, l'hormone qui contrôle (à la baisse) le taux de glucose dans le sang, décroît durant la nuit afin d'éviter que l'individu ne souffre d'une hypoglycémie. En revanche, durant le jour, la production d'insuline reprend car c'est le moment où l'individu s'alimente et doit éviter l'excès de glucose dans le sang.

Le métabolisme et le rythme biologique sont intrinsèquement liés. Mais ces résultats sont les premiers à démontrer l'implication directe d'un mécanisme de contrôle des rythmes biologiques dans le diabète de type 2. 

Ces travaux pourraient déboucher sur de nouveaux traitements du diabète à visées préventive ou curatrice. En effet, en jouant sur l'activité du récepteur MT2, les chercheurs pourraient contrôler les voies métaboliques qui lui sont associées. Par ailleurs, ces travaux démontrent l'importance du séquençage du génome des patients diabétiques afin de personnaliser leur traitement. En effet, les causes génétiques du diabète sont nombreuses et l'approche thérapeutique devrait être adaptée aux voies métaboliques touchées par une dysfonction chez chaque patient.