Les chercheurs ont trouvé une classe d’enzymes bactériennes qui représentent un espoir pour imaginer de nouveaux antibiotiques. © analysis121980, Fotolia

Santé

Bientôt de nouveaux antibiotiques grâce à la découverte d'enzymes bactériennes ?

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Les « épipeptides » seront-ils une nouvelle famille d'antibiotiques, radicalement nouvelle ? C'est en tout cas la piste qu'ont ouverte des chercheurs de l'Inra et de l'Inserm en découvrant des enzymes capables de désactiver de manière originale des peptides bactériens.

Dans le cadre des recherches portant sur l'étude des enzymes du microbiote intestinal, des chercheurs de l'Inra et de l'Inserm ont étudié la bactérie Bacillus subtilis, considérée comme un modèle. Son analyse génétique a en effet révélé la présence de gènes conservés chez des bactéries communes du microbiote intestinal, comme les entérocoques.

Les scientifiques se sont notamment intéressés à deux gènes de B. subtilis codant potentiellement pour un peptide et une enzyme appartenant à la super-famille dite des enzymes à radical SAM. Leurs travaux ont permis de décrire un nouveau mécanisme enzymatique capable de transformer un peptide en une molécule bio-active. Appelée épimérisation, cette transformation enzymatique entraîne le changement de configuration de certains acides aminés de la configuration L (configuration normale au sein des peptides) vers la configuration D, qui est en principe inactive. Les chercheurs ont découvert comment cette enzyme fonctionne. Elle arrache un atome d'hydrogène au carbone alpha (le premier) des acides aminés pour en donner un nouveau. Il s'agit d'un mécanisme inédit dans le vivant.

Des épipeptides limitent la croissance de la bactérie

C'est la première fois que des chercheurs démontrent in vitrola capacité d'enzymes à radical SAM de catalyser des épimérisations au sein d'un peptide. De manière surprenante, le peptide ainsi modifié et appelé épipeptide, est capable d'inhiber très efficacement la croissance de B. subtilis.

Ces épipeptides représentent donc une nouvelle classe de produits naturels qui pourraient servir à développer de nouveaux antibiotiques contre les bactéries à Gram positif (comme les staphylocoques, entérocoques ou les streptocoques) dont la résistance croissante aux antibiotiques représente un problème majeur de santé publique.

Ces résultats paraissent dans Nature Chemistry.

Pour en savoir plus

Vers une nouvelle classe d'antibiotiques ?

Article de Claire Peltier, paru le 10/08/2010

Une nouvelle classe d'antibiotiques vient peut-être d'être découverte suite à l'obtention de la structure tridimensionnelle d'une enzyme bactérienne essentielle et d'une molécule inhibitrice.

Depuis leur découverte en 1928 par Alexander Fleming, les antibiotiques ont révolutionné la médecine en sauvant de nombreuses vies. Leur utilisation massive et, surtout, parfois excessive rend progressivement les bactéries résistantes et l'on risque de se retrouver sans défense face aux futures épidémies. La recherche de nouveaux antibiotiques est un défi pour les médecins, qui n'ont pour l'instant dans leurs mains qu'un nombre limité de molécules efficaces pour lutter contre les infections bactériennes. Bien que de nouveaux antibiotiques arrivent parfois sur le marché, ces événements sont encore trop rares.

Une classe d'antibiotiques particuliers, les quinolones, sont connues et utilisées en médecine depuis près de cinquante ans. Elles ont pour caractéristique d'inhiber spécifiquement et efficacement la protéine topoisomérase IIA des bactéries. Cette enzyme, aussi appelée gyrase, a pour rôle de modifier l'enroulement de l'ADN au sein de la bactérie, un processus essentiel lors de la multiplication cellulaire ou lors de l'expression des gènes. Pourtant, les bactéries supportent de plus en plus cette classe d'antibiotiques et deviennent donc difficiles à éliminer.

Aujourd'hui, des cristallographes du laboratoire GlaxoSmithKline ont réussi à cristalliser puis à déterminer la structure, grâce aux rayons X, de la gyrase de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Mais l'enzyme n'est pas seule sur l'image : l'ADN et une nouvelle molécule nommée GSK 299423 sont co-cristallisés avec l'enzyme. La technique permet de visualiser précisément la position de chaque atome, avec ici une incertitude de 2,1 angströms, autant dire pas grand-chose. La structure de l'interaction entre les trois partenaires est donc très bien résolue et offre des informations capitales, révélées dans la revue Nature.

La topoisomérase (bleu) permet d'enrouler ou de dérouler les molécules d'ADN (orange et jaune) lors de la réplication ou de l'expression des gènes. L'enzyme est essentielle à la survie des bactéries. Crédits DR

Efficace sur un large spectre de bactéries

Les scientifiques ont constaté que la molécule GSK 299423 construit un pont moléculaire entre l'ADN et une zone de la gyrase étrangère au site actif de l'enzyme. La molécule n'agit donc pas au niveau du site actif, comme le font les quinolones. Ainsi, la résistance adoptée par certaines bactéries contre les quinolones, pourrait être contournée par l'usage de cette nouvelle molécule. Puisque la même enzyme est ciblée, les mêmes bactéries devraient être éliminées par GSK 299423.

En effet, l'efficacité de cette molécule a été testée sur un large spectre de bactéries et elle semble efficace, à l'image des quinolones, sur les deux grandes classes existantes : aussi bien les Gram-positives (positives au colorant de Gram) à l'image de Staphylococus aureus (même la souche résistante à la méticilline impliquée dans beaucoup d'infections nosocomiales), que les Gram-négatives (négatives au colorant de Gram) comme Escherichia coliPseudomonasKlebsiella ou Acinetobacter, qui sont plus difficiles à éliminer à cause de la présence d'une membrane externe souvent imperméable aux molécules.

Cette molécule semble donc constituer un bon candidat pour la recherche de nouveaux antibiotiques. Le laboratoire GlaxoSmithKline s'intéresse à toutes les molécules de la même famille afin de déterminer laquelle serait la plus à même d'être utilisée en médecine. Il faut à la fois tenir compte de l'efficacité antibactérienne, mais aussi de l'innocuité pour les patients. La structure obtenue permet d'orienter les chercheurs dans cette voie. Les financements de cette étude sont d'ores et déjà prolongés pour une durée de 5 ans par le Wellcome Trust's Seeding Drug Discovery, une initiative du Defense Threat Reduction Agency américain.

Des bactériophages pour contrer les bactéries résistantes aux antibiotiques  Les antibiotiques sont de moins en moins efficaces car les bactéries sont de plus en plus résistantes. L’Institut Pasteur travaille donc au quotidien sur des solutions dont l'une utilise les bactériophages, des virus n'infectant que les bactéries. Laurent Debarbieux, responsable du groupe Interactions bactériophages-bactéries chez l’animal, nous en parle plus en détail durant cette interview.