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La réaction inflammatoire à la loupe

Pourquoi les globules blancs sont-ils attirés vers les zones d'inflammation ? Comment se déplacent-ils ? Peut-on, en modulant leur migration, empêcher l'installation de l'inflammation chronique qui caractérise de nombreuses maladies ? Un nouveau réseau d'excellence européen, qui regroupe treize instituts de cinq pays de l'Union (DE, ES, FR, IT, UK) ainsi que de Suisse et d'Israël, se donne quatre ans pour apporter les premières réponses à ces questions.

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Asthme, artériosclérose, maladie d'Alzheimer... Ces trois pathologies touchent des organes radicalement différents mais se révèlent étonnamment semblables sur le plan des mécanismes biologiques. Toutes impliquent, en effet, une inflammation chronique d'un organe : le poumon, la paroi artérielle ou certaines régions du cerveau. Le système immunitaire s'emballe au point de s'attaquer aux tissus de l'organisme qu'il est censé protéger des agressions extérieures. Les maladies auto-immunes représentent une forme paroxystique de ce trouble, dont on découvre régulièrement de nouvelles conséquences. Le 25 août dernier, la revue scientifique britannique Nature publiait ainsi une étude d'un groupe israélien reliant l'inflammation chronique en rapport avec des substances irritantes de l'environnement à la survenue de cancers.


Mastocyte : cette cellule immunitaire contenant de nombreuses granulations dans son cytoplasme a un rôle important dans l'hypersensibilité immédiate. Ces granulations libèrent des médiateurs – par exemple l'histamine - au moment de la réaction allergique
© David, B. / Institut Pasteur

Quand les défenses s'emballent

Réactions de défense des tissus cellulaires face à une agression étrangère (infection, brûlure, allergie…), les mécanismes biologiques de l'inflammation ordinaire sont assez bien décrits. Tout débute par une sorte de signal d'alarme émis par certains globules blancs sous la forme d'une petite molécule : l'histamine. Cette hormone déclenche les réactions immédiates de l'inflammation, notamment la dilatation des vaisseaux sanguins qui cause les rougeurs bien connues des allergiques. Mais, dans un but réparateur, l'histamine va également activer d'autres catégories de globules blancs - les lymphocytes et les macrophages - qui sécrètent une grande variété de glycoprotéines de la famille des cytokines. A la fois médiatrices et amplificatrices, les cytokines déclenchent à leur tour la mobilisation de nouveaux globules blancs, qui entament alors une migration vers le site de l'inflammation.


L'activation des cellules endothéliales qui tapissent les parois des vaisseaux sanguins joue un rôle essentiel dans la patho-physiologie de multiples formes d'inflammations chroniques, telles que l'arthrite rhumatismale. Elles présentent alors une morphologie cubique et concourent à la migration des globules blancs du sang vers les tissus inflammés. Ces cellules constituent une cible biologique majeure pour le développement de thérapies anti-inflammatoires © Rdt Info

L'emballement de ce processus serait à l'origine de l'installation d'un état d'inflammation chronique. Qu'est-ce qui déclenche ce mécanisme ? C'est pour répondre à cette question qu'un réseau d'excellence européen baptisé Main-Noe (Migration and inflammation network of excellence) a été lancé le 18 juin dernier, à l'instigation de Ruggero Pardi, de la Fondazione Centro San Raffaele del Monte Labor, un centre de recherche biomédical de Milan mondialement connu. "Des dizaines de laboratoires européens travaillent aujourd'hui, en ordre trop dispersé, sur les différents mécanismes de l'inflammation. Certains se spécialisent sur les mécanismes de synthèse de telle ou telle cytokine, d'autres s'intéressent à leurs récepteurs ou à leur action sur la différenciation des lymphocytes, d'autres, enfin, au problème clé de leur action sur la migration. J'ai contacté plusieurs de mes collègues qui avaient déjà travaillé en partenariat dans un précédent projet européen. Nous avons choisi de mettre à profit la dynamique des nouveaux outils de coopération créés par le sixième programme-cadre pour nous concentrer systématiquement sur ce seul processus. Nous espérons ainsi obtenir le meilleur degré d'intégration parmi les scientifiques participants."

Quatre angles d'attaque

Le réseau Main-Noe est structuré suivant quatre angles d'attaque des phénomènes migratoires de globules blancs.

Première question, d'apparence naïve : comment étudier la migration cellulaire ? Le volet Développement d'outils se charge de mettre à la disposition des chercheurs les techniques les plus performantes, telle la vidéo-microscopie qui permet de suivre en direct la migration cellulaire, ou encore les biocapteurs, afin de mesurer la concentration de messagers chimiques dans l'environnement cellulaire.

Seconde interrogation : comment les globules blancs se déplacent-ils ? On sait qu'ils forment des pseudopodes qui les agrippent à la matrice extracellulaire, pour ensuite se rétracter en tirant avec eux le corps de la cellule. Le programme Identification des cibles entreprend de répertorier les protéines, notamment du squelette cellulaire et de la matrice, à l'oeuvre dans ce processus. Mais les mécanismes de la migration dépendent-ils du type cellulaire ou du type de pathologie ? Ce problème a jusqu'à présent été peu abordé. D'un laboratoire à l'autre, les tests in vitro de migration n'emploient ni les mêmes types cellulaires, ni les mêmes conditions de culture, ce qui rend hasardeuse toute comparaison des résultats.

D'où l'idée portée par le troisième volet Validation des cibles de développer des tests standardisés et cliniquement pertinents pour étudier l'action de cocktails de cytokines. Des puces à ADN, permettant d'analyser l'expression de la totalité des gènes connus pour être impliqués dans la migration cellulaire, seront également mises au point pour comparer les profils génétiques de différents globules blancs durant leur migration.

On peut se demander, enfin, si ces mécanismes sont susceptibles d'être modulés pharmacologiquement dans un but thérapeutique. Les médicaments anti-inflammatoires actuels présentent souvent de graves effets secondaires et diminuent parfois les défenses immunitaires naturelles. Le programme Développement de médicament entend donc valoriser les recherches du réseau, en lien avec deux entreprises de biotechnologie, Endocube SAS (FR) et Bioxell SpA (IT), qui bénéficieront d'une licence prioritaire sur les brevets déposés par les chercheurs du réseau et assureront le développement préclinique des molécules les plus intéressantes.

Big Biology


Coupe de bronches asthmatiques.
© David, B. / Institut Pasteur

Ce programme ambitieux ne pourrait évidemment fonctionner sans les outils coûteux et indispensables à la big biology moderne. Des services communs d'imagerie cellulaire, de protéomique, de puces à ADN et de bio-informatique viendront assurer cette indispensable mutualisation des ressources. Main-Noe organisera enfin des séminaires de formation, destinés notamment aux doctorants, sur les mécanismes de l'inflammation chronique.

Financé à hauteur de 10 millions d'euros par l'Union durant les quatre années à venir, un tel réseau nécessite aussi une organisation logistique performante. Le Science Park italien de San Raffael, spécialisé de longue date dans la gestion de programmes de recherche et développement en biotechnologie, offre l'infrastructure administrative. Un comité directeur, présidé par Ruggero Pardi et Anne Ridley (University College – Londres) se réunit deux fois par mois, par vidéoconférence, pour discuter de l'avancement des travaux et répartir les financements sur la base des demandes des quelque 180 chercheurs impliqués. “Les collaborations les plus étroites se nouent tout autant dans le domaine technologique que scientifique. C'est la raison pour laquelle le financement des équipes participant à Main-Noe doit aller en priorité à celles qui proposent un projet très intégré et/ou le développement d'outils d'investigation pouvant servir à tous les participants du réseau », explique Ruggero Pardi. Qui se dit par ailleurs "très excité par cette nouvelle organisation offerte à l'excellence pour la recherche européenne."

Un comité consultatif externe, présidé par Alan Rick Horwitz, de l'Université de Virginie (US) apportera ses conseils à l'équipe dirigeante. Ses trois autres membres sont également américains, ce qui ne doit rien au hasard. Main-Noe ne compte pas, en effet, se poser en rival, mais plutôt en partenaire d'une initiative américaine comparable baptisée Cell Migration Consortium. “MAIN et CMC partageront des plates-formes d'informations et de technologies et mettront au point un agenda coordonné de manifestations scientifiques afin de communiquer leurs résultats à une audience qualifiée plus large », souligne Ruggero Pardi. "Une information sera également dirigée vers le public plus général des patients souffrant, souvent de façon très handicapante, de pathologies inflammatoires chroniques."


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