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Rapport entre les mécanismes génétiques et épigénétiques du vieillissement

L'identification de gènes impliqués dans la régulation de la longévité chez les invertébrés (drosophile, nématodes) et la présence de gènes chez l'Homme présentant des homologies avec les gènes d'invertébrés ont ravivé des théories déterministes du vieillissement. Or, les données expérimentales chez les vertébrés et en particulier chez l'Homme, concernent surtout des mécanismes épigénétiques tels que la réaction de Maillard et la production de radicaux libres. Certaines maladies imitant un vieillissement accéléré comme la Progeria et le syndrome de Werner, procèdent de mutations dont certaines sont à leur tour mutagènes et aboutissent à des réactions radiculaires.

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Ladislas Robert Chercheur immunologie vieillissement

Le rôle du génome dans le vieillissement a été rendu probable depuis la démonstration d'un certain degré de transmission héréditaire de la longévité et la grande différence entre la durée de vie maximale (estimée) des espèces animales mise sur le compte du génome (pour la littérature voir références 15, 21, 25, 26). Mais les arguments les plus récents proviennent des mutations dans le génome nucléaire ou dans les mitochondries détectées dans des maladies imitant un vieillissement accéléré, telles que la Progeria et le syndrome de Werner (22). Des mutations bien caractérisées sont impliquées aussi dans la régulation de la longévité de certains invertébrés, comme la drosophile et le nématode Caenorhabditis elegans (22).

Par contre, l'analyse des mécanismes impliqués directement dans le déclin des cellules et tissus au cours du vieillissement non pathologique met en évidence le rôle direct de processus épigénétiques tels que la glycation non-enzymatique (ou la réaction de Maillard) et des phénomènes liés à la production de radicaux libres. On pourrait mettre dans cette catégorie de réactions l'effet moins strictement contrôlé de certaines protéases. L'effet indéniable des conditions de vie (nutrition en particulier) et l'effet de l'environnement sur la longévité sans modification apparente du génome doit aussi inciter à la prudence quant à l'attribution d'un rôle prépondérant au déterminisme génétique dans le contrôle de la longévité, à moins de s'aventurer dans des considérations plutôt spéculatives concernant l'effet de l'environnement sur le génome, ce qui revient au même.

Le « cadeau » du siècle, la rallonge de 30 ans environ de l'espérance de vie moyenne en moins d'un siècle sans modification apparente du génome, incite aussi à la prudence. Il en est de même de la seule manipulation expérimentale qui a réussi à rallonger la durée de vie de certains rongeurs, la restriction calorique. Cela nous ramène à la corrélation inverse bien documentée entre intensité métabolique (corrigée pour les défenses anti-radicalaires) et la durée de vie maximale des espèces (31). Dans ce qui suit nous proposons une analyse conceptuelle du rôle respectif du génome et des réactions épi-génétiques dans le contrôle du vieillissement normal et pathologique. Sans oublier que ces considérations sont forcément contingentées par l'état d'avancement des recherches dans le domaine des mécanismes du vieillissement.

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