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Le parasite de la malaria vaincu par l’inhibition de l’enzyme PNP

Un nouveau médicament pourrait détruire la forme la plus mortelle du paludisme, qui tue près de 900.000 personnes chaque année dans le monde selon l’OMS, principalement en Afrique subsaharienne. Le principe : inhiber une enzyme indispensable au Plasmodium.

Le vecteur du paludisme, Plasmodium falciparum, se transmet de l'anophèle (un moustique) à l'Homme via la salive de l'insecte. © Ute Frevert, Wikipédia, cc by 2.5 Le vecteur du paludisme, Plasmodium falciparum, se transmet de l'anophèle (un moustique) à l'Homme via la salive de l'insecte. © Ute Frevert, Wikipédia, cc by 2.5

Le parasite de la malaria vaincu par l’inhibition de l’enzyme PNP - 2 Photos

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Même les plus grands vilains ont leur talon d’Achille et on a peut-être trouvé celui du protozoaire Plasmodium, à l’origine de la malaria, ou paludisme. Des scientifiques de l’université Yeshiva, à New-York, viennent de mettre en avant le rôle clé d’une enzyme, la PNP (pour purine nucleoside phosphorylase), dans la survie du parasite. Grâce à cette PNP, le Plasmodium est capable de créer un précurseur de la purine, molécule indispensable à l’élaboration de l’adénine et de la guanine contenue dans l’ADN. Mais en inhibant l'enzyme par un médicament ayant pour nom de code BCX4945, le protozoaire meurt faute de purine.

L’expérience, dont les résultats ont été publiés dans Plos One, a porté sur trois individus d’une espèce de petits singes sud-américains appelés douroucoulis. Ils ont été infectés par une version toujours létale de Plasmodium falciparum et ont reçu une administration par voie orale, deux fois par jour pendant une semaine, du fameux médicament BCX4945. Entre 4 et 7 jours après le début du traitement, les signes infectieux avaient tous disparus. Plus aucune trace du parasite n’a été relevée 9 jours après la première administration. Après la fin du traitement, si le Plasmodium s’est de nouveau manifesté, sa croissance était cependant bien plus lente et, surtout, aucun signe de toxicité n’a été mesuré 23 jours après la fin de la médication.

BVX4945 bloque le site actif de la PNP

Vern Schramm, l’un des auteurs de l’étude, a mis au point ce BCX4945 en étudiant la structure des molécules intermédiaires des réactions enzymatiques catalysées par la PNP. Il a alors créé un analogue à l’une de ces molécules de l’état de transition qui a donc une forte affinité pour la PNP. Mais il l’a doté d’un pouvoir supplémentaire : ce médicament reste lié à l’enzyme et bloque son site actif. Ainsi, elle ne peut plus catalyser les réactions chimiques et s’en trouve complètement inhibée.

 

 

Le douroucouli est un petit singe qui vit en Amérique du Sud. Trois individus ont été utilisés comme cobayes et ont survécu à une infection de paludisme normalement mortelle grâce à un traitement à base de BCX4945. © Swh, Flickr, cc by nc 2.0
Le douroucouli est un petit singe qui vit en Amérique du Sud. Trois individus ont été utilisés comme cobayes et ont survécu à une infection de paludisme normalement mortelle grâce à un traitement à base de BCX4945. © Swh, Flickr, cc by nc 2.0

Cependant, la PNP est également présente chez les mammifères. L’Homme et les singes utilisés ont donc vu ces enzymes inhibées à leur tour. Quelles en sont les conséquences alors ?

Les chercheurs new-yorkais savaient que cela ne présentait pas un risque majeur. Effectivement, le BCX4945 a été choisi pour sa grande affinité avec la PNP du Plasmodium et la PNP humaine (le parasite n’hésite d’ailleurs pas à utiliser celle de son hôte à son profit pour accélérer son développement). Mais cette enzyme est présente en grande quantité dans les globules rouges des mammifères, et ces cellules sont très régulièrement renouvelées, ce qui rend finalement dérisoire l’impact du médicament à l’échelle de l’hôte. Les auteurs de l’étude avaient pu le vérifier préalablement en réussissant les tests cliniques avec deux analogues à ce BCX4945. En revanche, le Plasmodium pâtit terriblement de cette inhibition enzymatique, comme l’ont montré les résultats chez le singe.

Vern Schramm est optimiste quant à l’utilisation de cette méthode à l’échelle humaine à l’avenir. « Cette inhibition de la PNP diffère de toutes les autres approches pour contrer la malaria. Or cela colle parfaitement avec ce que préconise l’OMS, à savoir une combinaison de plusieurs thérapies pour vaincre la maladie. » Cette découverte pourrait donc permettre de faire un grand pas dans l’éradication du paludisme.


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