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L’ADN G-quadruplexe, à 4 brins, existe bien dans les cellules humaines

Dans des cellules cancéreuses humaines, une équipe britannique a découvert cette forme particulière d’ADN à quatre brins, le G-quadruplexe ou G4, qui n’était jusque-là connue qu’in vitro. Deviendra-t-elle un jour la cible de traitements contre le cancer ?

Une représentation, obtenue par cristallographie à rayons X, de quatre brins d'ADN (vus de dessus, en quelque sorte) fixés aux quatre coins d'une structure G-quadruplexe. © Jean-Paul Rodriguez Une représentation, obtenue par cristallographie à rayons X, de quatre brins d'ADN (vus de dessus, en quelque sorte) fixés aux quatre coins d'une structure G-quadruplexe. © Jean-Paul Rodriguez

L’ADN G-quadruplexe, à 4 brins, existe bien dans les cellules humaines - 2 Photos

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Le 25 avril 1953, le jeune biologiste James Watson et Francis Crick, physicien reconverti dans la biologie, publient dans la revue Nature un article intitulé Une structure pour l’acide désoxyribonucléique. Ils y proposent que l’ADN (déjà connu) prend la forme d’une hélice à double brin. Durant un an, l’article a peu d’écho, mais il leur vaudra (avec leurs travaux ultérieurs) le prix Nobel de médecine 1962, en compagnie du physicien Maurice Wilkins. Depuis, la « double hélice », enseignée au lycée, est entrée dans la culture générale.

Presque 60 ans plus tard, voici un nouvel ADN : le quadruple brin, alias ADN G-quadruplexe, ou encore ADN G4. La lettre G signale la guanine (une des bases de l’ADN et de l’ARN) qui, ici, en se groupant par quatre, forme une structure plane, le G-quadruplexe, grossièrement carrée. Associées grâce à des ions positifs (sodium, potassium, etc.), elles peuvent se fixer par chacun des quatre coins à un ADN (ou un ARN), le contraignant à se replier. On obtient alors un morceau d’ADN qui semble constitué de quatre brins parallèles (en fait reliés par des demi-boucles, voir le schéma ci-dessous).

Cette structure n’est pas une nouveauté en soi. Les biologistes moléculaires la connaissent depuis longtemps en éprouvette et en ont élucidé la structure grâce à la cristallographie à rayons X. Son existence dans les cellules vivantes, peut-être éphémère, a été suggérée ou démontrée, notamment chez l’Homme par une équipe française de l’Inserm en 2004.

Le G-quadruplexe (à gauche) est constitué de quatre molécules de guanine fixées les unes aux autres comme des enfants formant une ronde. La structure est stabilisée par un cation, un ion positif (ici représenté par M+) qui peut être un ion potassium ou sodium. Ces G-quadruplexes, de forme plane et à peu près carrée, peuvent former des sortes d'étagères (à droite) aux coins desquelles vient se fixer un brin d'ADN (ligne noire) qui se replie trois fois. On obtient ainsi ce qui semble être quatre brins parallèles. © Domaine public
Le G-quadruplexe (à gauche) est constitué de quatre molécules de guanine fixées les unes aux autres comme des enfants formant une ronde. La structure est stabilisée par un cation, un ion positif (ici représenté par M+) qui peut être un ion potassium ou sodium. Ces G-quadruplexes, de forme plane et à peu près carrée, peuvent former des sortes d'étagères (à droite) aux coins desquelles vient se fixer un brin d'ADN (ligne noire) qui se replie trois fois. On obtient ainsi ce qui semble être quatre brins parallèles. © Domaine public

L’ADN G-quadruplexe hérisse les chromosomes en duplication

Une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Chemistry par une équipe britannique de l’université de Cambridge et du Cancer Research UK, dirigée par Shankar Balasubramanian, vient d’enfoncer le clou. Ces biologistes ont utilisé un anticorps spécifique de cette structure associé à un marqueur fluorescent pour traquer l’ADN G4 dans des cellules tumorales humaines. Leurs résultats montrent que des sortes d’épis à quatre brins apparaissent sur les chromosomes, particulièrement au moment où la cellule duplique son matériel génétique juste avant la division cellulaire. D’après les auteurs, la formation de segments quadruples est plus importante dans les cellules qui se divisent rapidement.

Ces quadruplexes apparaissent dans toutes les régions du chromosome, y compris dans les télomères, c’est-à-dire les extrémités, qui jouent un rôle protecteur (ce qu’avait repéré l’équipe de l’Inserm). Or, les cellules tumorales présentent souvent des défauts au niveau de ces télomères. Par ailleurs, selon les auteurs de l’étude, il existe également des petites molécules (des ligands) qui viennent stabiliser ces portions d’ADN G-quadruplexes.

Tout cela esquisse une nouvelle vision de la cellule cancéreuse, qui verrait se multiplier ces formations quadruplexes à mesure qu’elle se divise de plus en plus vite, tandis que des molécules viendraient faciliter ou ralentir ce phénomène. Cette découverte reste pour l’instant dans le champ de la biologie fondamentale, mais ouvre clairement un nouveau territoire à explorer par les recherches sur les mécanismes et les traitements du cancer.


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