Vers une nouvelle classe d'antibiotiques ?
PartagerUne nouvelle classe d’antibiotiques vient peut-être d’être découverte suite à l’obtention de la structure tridimensionnelle d’une enzyme bactérienne essentielle et d’une molécule inhibitrice.
Depuis leur découverte en 1928 par Alexander Fleming, les antibiotiques ont révolutionné la médecine en sauvant de nombreuses vies. Leur utilisation massive et, surtout, parfois excessive rend progressivement les bactéries résistantes et l’on risque de se retrouver sans défense face aux futures épidémies. La recherche de nouveaux antibiotiques est un défi pour les médecins, qui n’ont pour l’instant dans leurs mains qu’un nombre limité de molécules efficaces pour lutter contre les infections bactériennes. Bien que de nouveaux antibiotiques arrivent parfois sur le marché, ces événements sont encore trop rares.
Une classe d’antibiotiques particuliers, les quinolones, sont connues et utilisées en médecine depuis près de cinquante ans. Elles ont pour caractéristique d'inhiber spécifiquement et efficacement la protéine topoisomérase IIA des bactéries. Cette enzyme, aussi appelée gyrase, a pour rôle de modifier l’enroulement de l’ADN au sein de la bactérie, un processus essentiel lors de la multiplication cellulaire ou lors de l’expression des gènes. Pourtant, les bactéries supportent de plus en plus cette classe d’antibiotiques et deviennent donc difficiles à éliminer.
Aujourd’hui, des cristallographes du laboratoire GlaxoSmithKline ont réussi à cristalliser puis à déterminer la structure, grâce aux rayons X, de la gyrase de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Mais l’enzyme n’est pas seule sur l’image : l’ADN et une nouvelle molécule nommée GSK 299423 sont co-cristallisés avec l’enzyme. La technique permet de visualiser précisément la position de chaque atome, avec ici une incertitude de 2,1 angströms, autant dire pas grand-chose. La structure de l’interaction entre les trois partenaires est donc très bien résolue et offre des informations capitales, révélées dans la revue Nature.
La topoisomérase (bleu) permet d'enrouler ou de dérouler les molécules d'ADN (orange et jaune) lors de la réplication ou de l'expression des gènes. L'enzyme est essentielle à la survie des bactéries. Crédits DR
Efficace sur un large spectre de bactéries
Les scientifiques ont constaté que la molécule GSK 299423 construit un pont moléculaire entre l’ADN et une zone de la gyrase étrangère au site actif de l’enzyme. La molécule n’agit donc pas au niveau du site actif, comme le font les quinolones. Ainsi, la résistance adoptée par certaines bactéries contre les quinolones, pourrait être contournée par l’usage de cette nouvelle molécule. Puisque la même enzyme est ciblée, les mêmes bactéries devraient être éliminées par GSK 299423.
En effet, l’efficacité de cette molécule a été testée sur un large spectre de bactéries et elle semble efficace, à l’image des quinolones, sur les deux grandes classes existantes : aussi bien les Gram-positives (positives au colorant de Gram) à l'image de Staphylococus aureus (même la souche résistante à la méticilline impliquée dans beaucoup d’infections nosocomiales), que les Gram-négatives (négatives au colorant de Gram) comme Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella ou Acinetobacter, qui sont plus difficiles à éliminer à cause de la présence d'une membrane externe souvent imperméable aux molécules.
Cette molécule semble donc constituer un bon candidat pour la recherche de nouveaux antibiotiques. Le laboratoire GlaxoSmithKline s’intéresse à toutes les molécules de la même famille afin de déterminer laquelle serait la plus à même d’être utilisée en médecine. Il faut à la fois tenir compte de l’efficacité antibactérienne, mais aussi de l’innocuité pour les patients. La structure obtenue permet d’orienter les chercheurs dans cette voie. Les financements de cette étude sont d’ores et déjà prolongés pour une durée de 5 ans par le Wellcome Trust's Seeding Drug Discovery, une initiative du Defense Threat Reduction Agency américain.
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