Arrêt du vieillissement : l'une des clés du succès ?

Le vieillissement et la durée de vie des organismes constituent une question biologique plus ardue qu'il n'y paraît.

L'extraordinaire variabilité de la longévité des êtres vivants, des quelques heures de l'éphémère aux tortuestortues centenaires des Galápagos, et même aux conifères géants millénaires (les séquoias), prouve que l'efficacité des mécanismes œuvrant contre l'irréparable outrage du temps est fort variable.

Pour quelle raison la sélection naturellesélection naturelle n'a-t-elle point préservé que les seuls organismes dotés d'une très grande longévité, tous ceux qui n'ont pas à subir les effets du vieillissement ? En fait, d'un point de vue évolutif, la raison semble simple : les modifications génétiquesgénétiques aboutissant au vieillissement et puis à la mort n'ont à priori aucune conséquence néfaste sur la pérennité des espècesespèces, dès lors que les individus se sont reproduits efficacement auparavant. Souvenons-nous que la sélection naturelle ne joue que sur le succès reproductif des êtres.

Le travail des biologistes sur les cellules tend à rendre réversible le vieillissement, mais y parviendront-ils un jour ? © DR

La question n'est donc pas, au regard de l'évolution : pourquoi le vieillissement et la mort ? Mais : pourquoi pas ? Puisque ce sont là des processus qui n'entravent en rien le succès des êtres dans la lutte pour la vie. De ce fait, les innovations biologiques aléatoires capables d'augmenter le succès de la reproduction aux dépens de la longévité ont toutes les raisons d'avoir été retenues. Quant aux mutations induisant des phénomènes tardifs de sénescencesénescence, postérieurs à l'établissement de la descendance, elles sont neutres et non nuisibles à l'espèce. Nul besoin, par conséquent, de les éliminer.

Comprendre les mécanismes génétique du veillissement

Les travaux destinés à comprendre les mécanismes génétiques du vieillissement peuvent être classés en trois catégories :

• l'étude des maladies génétiquesmaladies génétiques associées à un vieillissement accéléré ; 
• la compréhension des mécanismes réglant normalement l'aptitude des cellules de mammifèresmammifères à se diviser ; 
• la biologie comparée.

D'importants succès ont été remportés par ces trois approches.

L'étude des maladies génétiques associées au vieillissement accéléré

Grâce à cette première étude, les gènesgènes dont la mutation entraîne de redoutables maladies humaines conduisant à une sénescence accélérée ont pu être identifiés. Tel est le cas du syndromesyndrome de Werner, maladie frappant les sujets dès l'âge de 20 ans, et chez laquelle les signes du vieillissement s'accompagnent d'une grande susceptibilité au cancercancer. Le gène en cause code une enzyme, une hélicasehélicase, qui intervient dans la division et la réparation de l'ADNADN.

La seconde affection, baptisée progériaprogéria, apparaît encore beaucoup plus sévère puisque des enfants âgés de 10 ans à peine ressemblent à de très grands vieillards. Ici, des équipes françaises et américaines ont démontré l'implication d'un gène codant une protéineprotéine de la paroi des noyaux cellulaires. Si nous pouvons concevoir l'origine de l'anomalie de l'hélicase dans le syndrome de Werner, entraînant des symptômessymptômes de vieillissement accéléré, le mode d'action de l'anomalie de la protéine impliquée dans la progéria, la lamine A, demeure totalement inconnu.

L'énigme est même encore compliquée par le fait que d'autres mutations de ce même gène ont, chez des petits malades, des conséquences bien différentes : selon les cas, une dégénérescence musculaire, une affection cardiaque, une myopathie, ou encore une malformationmalformation faciale. En tout état de cause, la découverte de ces gènes dont la mutation est responsable de syndromes humains de sénescence précoce est un remarquable succès. Elle ne débouche encore, hélas, ni sur de claires perspectives thérapeutiques de ces maladies, ni sur des stratégies plausibles d'action sur le vieillissement humain.

Compréhension des mécanismes de la division cellulaire

La deuxième stratégie est fondée sur l'observation que, lorsqu'elles sont placées en culture, des cellules humaines n'ont que deux possibilités : soit elles finissent par devenir sénescentes et cessent de se diviser ; soit elles se transforment en cellules cancéreuses, et demeurent alors immortelles !

Les chercheurs formulèrent par conséquent l'hypothèse que les mêmes fonctions agissaient, en sens opposé, sur la formation des cancers et sur le mécanisme de la sénescence. Cette hypothèse fut démontrée par de très nombreuses expériences. L'une d'entre elles porteporte sur le gène codant la protéine P53P53. P53 est un gène « suppresseur de cancer » très fréquemment inactivé dans les tumeurstumeurs humaines. Il freine en quelque sorte la multiplication cellulaire dont l'emballement conduit à la prolifération déréglée caractérisant les tumeurs cancéreuses. Or, des expériences menées in vivoin vivo chez la souris ont démontré que, dans certaines conditions, l'augmentation de l'activité du gène P53 conduisait, en effet, à des symptômes de vieillissement précoce.

La télomérasetélomérase est une autre vedette des études biologiques du vieillissement : il s'agit de l'enzyme chargée de réparer en permanence l'extrémité des chromosomeschromosomes. En effet, pour des raisons qui dépendent du mécanisme de recopiage des deux brins de l'ADN lors des divisions cellulaires, ces extrémités chromosomiques baptisées télomèrestélomères, sont « grignotées » à chaque division. Par conséquent, en absence de l'enzyme télomérase qui les rallonge, les télomères se raccourcissent de plus en plus rabotés au cours du vieillissement des cellules. L'activation permanente de cette enzyme dans des cellules en culture leur permet d'être éternelles. Enfin, des souris totalement dépourvues de télomérase finissent, au bout de plusieurs générations, par présenter certains symptômes qui évoquent un vieillissement accéléré.

La transformation de ces très belles études moléculaires en réelles possibilités d'agir sur le vieillissement paraît cependant bien incertaine. En effet, l'observation qu'une activité déréglée du gène P53 et qu'une inactivation de la télomérase provoquent, chez l'animal, certains signes de vieillissement, n'implique pas qu'il s'agisse des mécanismes physiologiques de ce phénomène. En réalité, il est fort douteux que la télomérase soit impliquée dans le vieillissement in vivo d'un animal ou d'un Homme. De plus, une stratégie consistant à accroître la longévité en diminuant l'activité de P53, tout en augmentant celle de la télomérase dans les cellules, souffre d'une limite évidente : contrecarrer la sénescence cellulaire, c'est également courir le risque de favoriser la transformation cancéreuse. En effet, l'activité de la télomérase est augmentée, et celle de P53 s'avère inhibée dans une très grande diversité de cancers humains !

La biologie comparée

La troisième stratégie repose sur la biologie comparative de la sénescence. Est-elle plus prometteuse ? Il est trop tôt pour le dire. Cela dit, de récents progrès se sont révélés spectaculaires en ce domaine. Nous pouvons les résumer à travers les travaux de nombreuses équipes sur le ver Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans, organisme modèleorganisme modèle à l'origine de nombreuses découvertes d'intérêt médical. Plusieurs mutations des gènes de cet animal entraînent une importante augmentation de la longévité. Celle-ci peut même doubler, passant de moins d'une vingtaine à près de quarante jours. Or, beaucoup de ces mutations concernent des gènes qui correspondent, chez les mammifères, à une fonction parfaitement bien caractérisée, celle de la régulation du métabolismemétabolisme des sucressucres et des graisses par l'insulineinsuline. Chez le ver, la mutation du gène codant un récepteur s'apparentant à celui de l'insuline accroît sa survie. Un résultat semblable peut être obtenu en interrompant à d'autres niveaux le signal adressé à la cellule par ce même récepteur. Des observations similaires ont été réalisées à partir d'un modèle différent, la drosophiledrosophile.

De telles données sont à rapprocher d'autres résultats, déjà anciens, obtenus chez divers types de mammifères : diminuer l'alimentation est une manière efficace de prolonger la durée de vie de souris, de rats, et même de singes. Chez l'Homme, une telle expérience ne peut être réalisée, mais nous savons que l'obésitéobésité est associée à une diminution de l'espérance de vieespérance de vie. Or la réduction de l'alimentation aboutit à une inhibitioninhibition de la secrétion d'insuline, et donc à un affaiblissement du signal induit par cette hormonehormone lorsqu'elle se fixe à son récepteur.

Enfin, pour compléter ce tableau d'une impressionnante cohérence, l'équipe française de Martin Holzenberger et d'Yves Lebouc, chercheurs à l'Inserm à Paris, a récemment démontré que l'inactivation chez la souris de l'un des gènes codant un récepteur du type de celui de l'insuline (récepteur IGF1 pour Insulin Like and Growth Factor1) augmentait significativement sa longévité et sa résistancerésistance au stressstress. Tous ces résultats établissent un lien évident entre le contrôle génétique de la nutrition et celui de certains des mécanismes du vieillissement. Ces travaux renforcent donc un constat déjà ancien, selon lequel il est préférable de manger peu pour vivre âgé. Des études ultérieures nous diront s'il est possible d'agir sur cette cascade de gènes et sur ces mécanismes de régulation afin de contrecarrer le vieillissement physiologique. En tous cas, plusieurs sociétés de biotechnologiesbiotechnologies le croient, qui se sont créées afin d'occuper ce créneau. L'une de leurs stratégies, comme dans le cas de l'étude des mécanismes régénérateurs et leur éventuelle transposition à l'Homme, consiste à faire l'inventaire des gènes contrôlés par la nutrition, qui interviennent spécifiquement sur la longévité.

Un tel travail de titantitan fut entrepris chez Caernorhabditis elegans par la méthode déjà décrite des puces à ADN et des ARNARN interférents. Le principe de l'approche consiste dans un premier temps, avec les puces ADN, à identifier tous les gènes qui s'avèrent soit activés, soit inactivés par les mutations entraînant l'accroissement de la longévité du ver. Puis, l'inactivation individuelle de ces gènes à l'aide d'ARN interférents permet de confirmer leur rôle dans la longévité. De remarquables résultats préliminaires semblent indiquer que la nutrition et le signal de type insuline agissent sur une diversité de gènes intervenant dans diverses fonctions, chacun d'entre eux jouant un rôle relativement faible sur la longévité. Au total, la mise en œuvre concertée de ces gènes agissant à différents niveaux qui aboutit, à l'impressionnante augmentation de la durée de vie des vers.

Plus récemment encore, des observations réalisées sur la levure de boulangerlevure de boulanger ont suscité une intense excitation dans les milieux de la recherche sur les bases moléculaires du vieillissement. Car la levure vieillit, elle aussi ! Sa longévité est augmentée en réponse à l'action du gène Sir 2, dont l'homologue chez le ver exerce la même action. Il agit alors en « mimant » la réduction du signal de type insuline. Mieux encore, il a été démontré que Sir2 intervenait dans l'augmentation de la durée de vie qu'entraîne, dans différentes espèces, la restriction calorique. Or, il existe des équivalents de Sir 2 chez les mammifères et l'Homme : ils codent des enzymes baptisées « sirtuinessirtuines ». Il est aisé d'imaginer avec quelle frénésie les chercheurs s'efforcent aujourd'hui d'identifier des inducteurs des sirtuines... Le resveratrol, constituant du vin rouge, pourrait avoir cette propriété, ce qui ne suffit pas encore à faire de la boisson de Bacchus un élixirélixir de jouvence !

L'une des manières de ne point mourir reste, bien entendu, de résister aux maladies qui risquent d'emporter l'organisme prématurément. Il semble, à cet égard, que la résistance aux maladies et l'augmentation de la durée de vie procèdent, du moins en partie, d'un même processus.

En effet, les mutations des gènes de Caenorhabditis eleg qui augmentent la longévité du ver accroissent également sa résistance aux infections bactériennes. Nous avons vu que la souris, dont un gène codant le récepteur IGF1 avait été inactivé, se révélait résistante au stress. De plus, il paraît raisonnable de lier l'intensité du signal nutritionnel au développement de certaines maladies de la nutrition, telles que l'obésité et l'athéroscléroseathérosclérose. Une action à ce niveau permettrait d'évoluer sur plusieurs tableaux. Il n'en reste pas moins que le succès de telles recherches, visant à prolonger les limites biologiques de la vie humaine reste, demeure pour le moins incertain, même s'il a cessé d'être totalement fantasmagorique. Quant à savoir s'il serait souhaitable que notre monde se peuplât d'une considérable proportion de centenaires, c'est encore une autre question !