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Fabien Zoulim est directeur du l'unité INSERM U871, "Physiopathologie moléculaire et nouveaux traitements des hépatiteshépatites virales" et chef du service d'hépatogastroentérologie à Lyon. Il présente les principales pistes de recherche dans le domaine des traitements contre les hépatites Bhépatites B et C.
Actuellement, comment traite-t-on l'hépatite C en France ?
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L'hépatite Chépatite C chronique touche 600 000 personnes en France. Aucun vaccinvaccin n'est disponible. Les complications de la maladie incluent le développement d'une cirrhosecirrhose et d'un cancercancer primitif du foiefoie. Les traitements actuels reposent sur une association entre l'interféroninterféron pégylé et la ribavirineribavirine.
L'interféron est une molécule normalement produite par l'organisme et la ribavirine un analogue de nucléosidenucléoside dont le mécanisme d'action moléculaire n'est pas bien connu. La combinaison des deux molécules fonctionne mieux que la monothérapie avec de l'interféron seul. 60 % des patients guérissent en utilisant les deux molécules, mais cela dépend des génotypesgénotypes viraux.
Le traitement fonctionne moins bien pour les patients infectés par le VHC de génotype 1 (45 à 50 % d'efficacité) que pour ceux qui sont infectés par le VHC de génotype 3 où 90 % répondent au traitement ! Avec l'interféron seul, ces résultats sont divisés par deux. La ribavirine n'élimine jamais le virus. Il existe donc une vraie complémentarité d'action entre les deux molécules. L'effet de la ribavirine est donc d'amplifier celui de l'interféron.
Quels peuvent être les traitements de l'avenir pour l'hépatite C ?
Deux enzymes du virus VHC ont été bien caractérisées : la protéaseprotéase et la polymérasepolymérase. Des inhibiteurs de ces deux enzymes ont été développés. La recherche est très dynamique dans ce domaine, 30 molécules sont en cours d'essais ! Tout d'abord, lors des essais, les molécules sont évaluées in vitroin vitro dans des cellules en culture. L'interaction entre l'inhibiteur et sa cible (protéase ou polymérase) est étudiée. Ensuite, des études de toxicologietoxicologie chez l'animal permettent de s'assurer de l'absence de toxicitétoxicité. Enfin, on effectue des essais cliniquesessais cliniques chez l'Homme. En ce moment, deux inhibiteurs de protéasesinhibiteurs de protéases sont en phase III. On cible des personnes infectées par le génotype 1, car ce génotype répond moins bien au traitement conventionnel. Les essais de phase III ont montré qu'en prenant 3 molécules (interféron pégylé, ribavirine et inhibiteur de protéases), 20 % de patients supplémentaires peuvent éliminer le virus : au lieu de 45 à 50 % de réponse, on passe à 70 % de guérisonguérison !
La variabilité du virus VHC est-elle un problème pour mettre au point de nouveaux traitements ?
Le VHC est un virus en perpétuelle évolution. Chez un même individu, il existe sous la forme d'un mélange de variants, d'où la nécessité de combiner plusieurs molécules. En essais cliniques de phase I, on administre la molécule seule. Très rapidement, ces molécules sélectionnent des mutants résistants. Au bout d'une semaine, il existe des résistants aux inhibiteurs de protéases. Avec l'interféron, on prévient l'apparition des résistants. Si on rajoute la ribavirine, on réduit encore le taux de résistancerésistance. Des inhibiteurs de polymérases sont aussi en essais cliniques de phase II ; ils posent les mêmes problèmes de sélection de mutants résistants.
Quelles sont les autres pistes de recherche pour l'hépatite C ?
Les autres cibles de recherche sont les inhibiteurs d'entrée virale. Comme on connaît les récepteurs du virus, il existe des stratégies pour inhiber l'entrée virale. On essaie aussi d'inhiber sa sortie. Une autre approche consiste à stimuler les réponses immunitairesréponses immunitaires dirigées contre le virus. L'objectif de toutes ces recherches est d'essayer de ne plus utiliser l'interféron car il est difficile à tolérer en clinique. L'interféron met le patient "à plat" pendant un an, il peut engendrer des problèmes de dépression, de perte de poids, les patients s'arrêtent de travailler, et sans garantie de succès.
Concernant l'hépatite B, comment est-elle actuellement traitée ?
L'hépatite B est une maladie très fréquente dans le monde et touche 400 millions de personnes qui courent le risque de développer une cirrhose et un cancer du foiecancer du foie. Il existe un vaccin efficace pour se protéger de l'infection. Une fois l'infection établie, celle-ci n'est pas curable contrairement à l'hépatite C.
Le patient garde le génomegénome du virus dans le foie et ce génome peut être réactivé. Les traitements actuels utilisent des analogues de nucléosides. 5 sont disponibles en France. L'interféron peut aussi fonctionner. Les analogues de nucléosides de première génération étaient associés à un taux de résistance très élevé. Avec les analogues de deuxième génération, on observe une virosuppression au bout d'un an et un taux de résistants de seulement 1 % en 5 ans. Les patients sont en rémissionrémission, mais certains patients ont été traités avec la première génération d'analogues et présentent donc des résistances.
Dans ce cas, il faut séquencer le génome viral et adapter le traitement en fonction du profil des mutants.
Quels peuvent être les traitements de l'avenir pour l'hépatite B ?
Si le traitement démarre avec des molécules de deuxième génération, on arrive à contrôler la majorité des malades. Le problème est la nécessité de suivre un traitement prolongé ; en effet, l'arrêt du traitement peut être à l'origine d'un rebond virologique et d'une progression de la maladie du foie. Il faudrait un contrôle immunologique de l'infection pour pouvoir arrêter les traitements.
Les pistes de recherche visent à induire une rémission avec des analogues de nucléosides et ensuite à stimuler l'immunitéimmunité pour verrouiller la situation. Les projets actuels portent sur la vaccinothérapie avec un vaccin à ADNADN qui stimulerait les défenses immunitaires.
Propos recueillis le 19 janvier 2009 par MC Jacquier.
